Gentherapie: Wie aus der theoretischen Möglichkeit Wirklichkeit wurde

In den letzten zehn Jahren wurde die Gentherapie für die ersten genetischen und chronischen Erkrankungen Wirklichkeit.^1-4

Person mit weißen Gummihandschuhen, die in einem Labor arbeitet

Über die Gentherapie

Das Ziel der Gentherapie ist die Besserung der Symptome, Verhinderung oder sogar Heilung von Erkrankungen mit Hilfe von therapeutischen Genen. Gleichzeitig sollen Nebenwirkungen möglichst gering gehalten werden.^{5, 6}

Die Forschung zur Gentherapie begann vor mehr als 50 Jahren,⁷ und die erste erfolgreiche Gentherapie wurde 1990 durchgeführt.⁸ Seitdem wurden mehr als 2.500 klinische Studien begonnen.¹ Erste Produkte sind sowohl in Europa wie in den USA zugelassen^1-4 Basierend auf der derzeitigen Erfolgsrate in Studien , prognostiziert beispielsweise die FDA, dass sie bis 2025, jedes Jahr 10 bis 20 Gentherapien zulassen wird.⁹

Wissenschaftlicher Fortschritt

50+

Jahre Forschung zur Gentherapie⁷

>2.500

aktive klinische Gentherapiestudien^{1, 10}

24%

der aktiven klinischen Studien verwenden auf AAV-Vektoren basierende Verfahren¹¹

3

auf AAV-Vektoren basierende Gentherapien sind derzeit (Stand September 2022) in Europa und zwei in den USA zugelassen^2-4,33

Wissen Sie, wie lange die Wissenschaftler schon zur Gentherapie forschen?

Wie viele klinische Gentherapiestudien laufen derzeit?

Wie häufig wird eine Gentherapie verabreicht und wie lange hält ihre Wirkung an?

Die aktuellen Gentherapien werden in der Regel als einmalige Infusion entwickelt. Bei vielen Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen, wurde bestätigt, dass die Wirkungen der Gentherapie langanhaltend sind. Für die Hämophilie B wurde dies beispielsweise bislang für den Zeitraum von bis zu 8 Jahren gezeigt. Allerdings ist die Gentherapie immer noch ein neues Verfahren, so dass die genauer Wirkdauer noch nicht bekannt ist.¹²

Wie viele gentherapeutische Produkte wurden bereits zugelassen?

19

Bis Januar 2021 wurden weltweit 19 Gentherapien zugelassen, elf davon sind auch in Europa zugelassen. Diese Gentherapien wurden für genetische Erkrankungen wie den Adenosin-Desaminase-Mangel, die Lebersche kongenitale Amaurose, die spinale Muskelatrophie und für Erkrankungen wie die akute lymphatische Leukämie und das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom zugelassen.^{2, 3, 13-22}

Wirkmechanismus von Gentherapien

Gentherapie bei der Hämophilie

Jede Gentherapie ist für die Erkrankung, für die sie entwickelt wurde, spezifisch. Deshalb gibt es nicht die eine Gentherapie für alle. Stattdessen wenden die Wissenschaftler jeweils die Strategie an, die am ehesten erfolgversprechend scheinen, je nachdem, welche(s) Gen(e) eine Erkrankung verursachen und welche Körperzellen betroffen sind.¹

Gentherapie bei der Hämophilie

Es gibt verschiedene Methoden, mit denen eine Gentherapie durchgeführt werden kann: In-vivo-Gentransfer, Ex-vivo-Gentherapie und die Genkorrektur (Gen-Editing).¹

In-vivo-Gentransfer

Beim In-vivo-Ansatz — bei dem „in vivo“ für „im lebenden Organismus“ steht — wird das Transgen – also das therapeutische Gen – in bestimmte Zellen im Körper eingeschleust. Das Transgen ist der Bauplan für die Eiweiße, die die Zelle zukünftig herstellen soll. Dieses Transgen (der Bauplan) wird in ein Transportvehikel verpackt. Meist handelt es sich dabei um einen viralen Vektor (Näheres dazu erfahren Sie weiter unten). Sobald das Transgen (der Bauplan) am Zielort angelangt ist, wird es in der Zelle verarbeitet und die Zelle beginnt damit, gemäß den Anweisungen aus dem Transgen (Bauplan) Eiweiße zu bilden. Die Zelle verhält sich dann also so, als hätte sie die genetische Erkrankung nicht.^{1, 23} Die erste Therapie dieser Art wurde 2012 in Europa zugelassen.⁵ Dieser Ansatz wird auch bei anderen den zugelassenen Gentherapien verfolgt,¹³ so beispielsweise bei der Leberschen kongenitalen Amaurose (eine bestimmte Netzhautdystrophie) oder der spinalen Muskelatrophie.⁵

Hand im Gummihandschuh, der Proben in einem Labor aufnimmt

Ex-vivo-Gentherapie

Beim Ex-vivo-Ansatz — bei dem „ex vivo“ für „außerhalb eines lebenden Organismus“ steht — wird außerhalb des Körpers ein defektes Gen ersetzt oder ein Transgen eingesetzt. Hierfür werden dem Patienten, zunächst Zellen entnommen, beispielsweise Stammzellen aus dem Knochenmark. Anschließend wird mit Hilfe eines Vektors (Transportvehikel) im Labor die DNA in diesen Zellen verändert. Dann werden die Zellen, die nun das Transgen enthalten, dem Betroffenen wieder infundiert, was die Ausprägung der genetischen Erkrankung im Wesentlichen beseitigt.¹ Die erste Therapie dieser Art wurde 2016 in der Europäischen Union zugelassen.⁵ Dieser Ansatz wird bei zahlreichen zugelassen Gentherapien genutzt. Beispielsweise bei solchen zur Therapie des schwarzen Hautkrebses (Melanom), der akuten lymphatischen Leukämie und der ß-Thalassämie.^{1, 5}

Wissenschaftler, der mit grünen handschuhen in einem labor arbeitet

Genkorrektur (Gen-Editing)

Beim Genediting oder Genkorrektur wird der genetische Code gezielt verändert, indem die krankheitsverursachenden Bereiche des Erbguts korrigiert, ersetzt, oder ausgeschaltet werden.¹ Im Gegensatz zu den In-vivo- und Ex-vivo- Verfahren, die mit Vektoren (Transportvehikeln) arbeiten, macht sich das Genediting häufig Werkzeuge von Bakterien zunutze, wie zum Beispiel CRISPR. CRISPR ist ein flexibles Werkzeug, mit dem verschiedene Bakterien Schäden an ihrer eigenen DNA beheben. Dabei werden Fehler erkannt und die betreffenden Regionen repariert.²⁴ 2020 wurde der Nobelpreis für Chemie an Dr. Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna verliehen, um ihre Arbeit zu CRISPR-Cas9 zu würdigen.²⁵

Zwar sind noch keine Produkte für die kommerzielle therapeutische Anwendung zugelassen, es gibt aber klinische Studien, in denen das Genediting zur Behandlung von Erkrankungen erforscht wird.²⁴

Vektoren bei der Gentherapie

Mehr über AAV-basierte Gentherapien

Um ein Transgen – ein therapeutisches Gen – zu Zellen im Körper zu transportieren, muss der genetische Bauplan verpackt werden, damit er zum einen in die Zelle gelangt und zum anderen geschützt ist. Bei der Gentherapie wird daher meist ein Transportvehikel, ein so genannter Vektor genutzt, der in der Lage ist, in bestimmte Zellen einzudringen. Dieser Vektor kann aus einer modifizierten, nicht-infektiösen Virushülle hergestellt werden.⁶ Dabei macht man sich zunutze, dass Viren dank Ihrer Hülle die Fähigkeit besitzen, in Zellen einzudringen und diese in der Folge dazu bringen ihr Erbgut zu nutzen. Die Wissenschaftler haben gelernt, diese Fähigkeit von Viren zu nutzen, ohne dass es tatsächlich zu einer Infektion mit dem Virus kommt.⁶

Dabei wird das Erbgut der Viren meist weitgehend entfernt und durch das therapeutische Gen – dem Bauplan für das neue Eiweiß – und Steuersignale ersetzt. Das künstliche Virus kann sich so nicht mehr in der Zelle vermehren und ausbereiten. Es dient lediglich noch als Transporter für den Bauplan. Man spricht von einem Vektor, der den Bauplan zu und in die Zielzellen transportiert. Nachdem der Vektor verabreicht und in den Zielzellen angekommen sind, liefern sie die Baupläne ab. Diese beginnen nun damit die neuen Eiweiße gemäß diesen Bauplänen kontinuierlich zu produzieren, genau wie jemand, der die genetische Erkrankung nicht hat.^{6, 23}

Mehr über AAV-basierte Gentherapien

Im Rahmen der Gentechnik kommen zahlreiche Typen von Vektoren zum Einsatz.¹⁰ Die häufigsten sind:

Labormitarbeiter, der sich die Probe ansieht

Die Gentherapie wird bereits seit deutlich mehr als 50 Jahren als potentieller Behandlungsansatz erforscht.⁷ In den letzten zehn Jahren wurden bereits vier bzw. zwei AAV-Vektor-Produkte in Europa und den USA zugelassen.^2-4 Gentherapien werden derzeit in vielen laufenden klinischen Studien für verschiedene Anwendungsgebiete erforscht,^{1, 10} unter anderem auch für die Hämophilie A²⁶ und die Hämophilie B¹².

1986

Erfolgreiche Gentherapie in Säugerzellen

Mäusezellen, die ein defektes Gen enthielten, wurden durch Injektion eines Transgens korrigiert, wodurch die Machbarkeit der Gentherapie zumindest im Labor nachgewiesen war.^{24, 27}

1990

Erste erfolgreiche Gentherapie am Menschen

Ein 4 Jahre altes Mädchen, das infolge eines Mangels an Adenosin-Desaminase (ADA) einen schweren kombinierten Immundefekt (SCID für engl. „Severe Combined Immunodeficiency Disease“) hatte, wurde erfolgreich mit einer Retrovirus-basierten Gentherapie behandelt.⁸ Das Mädchen ist heute über 30 Jahre alt und in der Patientenorganisation für seltene Erkrankungen aktiv.²⁸

2005

Erste Untersuchungen zur Gentherapie mit einem AAV-Vektor bei Hämophilie B

In einer Machbarkeitsstudie, (so genannte „Proof-of-Concept“-Studie), wurde an einem Hundemodell gezeigt, dass die Hämophilie B erfolgreich durch eine intramuskuläre In-vivo-Zufuhr eines entsprechenden AAV-Vektors behandelt werden kann.²⁹

2012

Die erste Gentherapie wird in Europa zugelassen

Die Europäische Union lässt die erste Gentherapie zur Anwendung am Menschen zu.³²

2017

Die FDA lässt die erste Gentherapie zu

Die FDA erteilte die Zulassung für eine Gentherapie für Kinder und junge Erwachsene mit akuter lymphatischer Leukämie.³¹

2018

Die EU lässt weitere Gentherapien zu

Die Europäische Union erteilte die Zulassung für eine AAV-basierte Gentherapie zur Behandlung der Leberschen kongenitalen Amaurose.²

2020

Zulassung der Gentherapie zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie

Die Europäische Union erteilte die Zulassung für eine AAV-basierte Gentherapie zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie bei Kleinkindern.³

Heute

Die Forschung zur Gentherapie geht weiter

Derzeit laufen Tausende von klinischen Studien unter anderem mit AAV-Vektor-Gentherapien zur Behandlung zahlreicher genetischer und chronischer Erkrankungen.^{1, 9}

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Verfügbare Therapien bei Hämophilie

Wie haben sich die Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit Hämophilie über die Jahre entwickelt und was für Optionen stehen heute zur Verfügung?

Weiter

Gentherapie bei Hämophilie

Erfahren Sie, warum die Hämophilie ein idealer Kandidat für eine Gentherapie ist.

References

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