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Wirkungsweise von Hämophilie-Therapien

Ersatz (Substitution) von Gerinnungsfaktoren: Wie wirkt das?

Menschen ohne Hämophilie haben Gerinnungsfaktor-Werte in Höhe von 40% bis 150% der Norm. Das ist deutlich mehr als bei Betroffenen mit mittelschwerer (1-5%) oder schwerer (unter 1%) Hämophilie.4-7 Um sicherzustellen, dass Betroffene über ausreichend Gerinnungsfaktoren verfügen und damit Blutungen zu verhindern, erhalten Betroffene mit Hämophilie A regelmäßig eine Infusion mit dem Gerinnungsfaktor VIII bzw. bei Hämophilie B mit Faktor IX.5

Die Gerinnungsfaktoren werden von Zellen in der Leber gebildet.15 Wenn Hämophilie Betroffene eine Faktorsubstitutionstherapie erhalten, wird der Gerinnungsfaktor direkt ins Blut gegeben; das Blut kann nun bei Verletzungen normal gerinnen.5,6 Diese Fähigkeit zur Blutgerinnung kann nur durch regelmäßige Zufuhr der fehlenden Gerinnungsfaktoren in das Blut aufrechterhalten werden, den leider werden die Gerinnungsfaktoren im Blut relativ rasch abgebaut oder verbraucht. Ohne „Nachschub“ aus Leber bzw. Injektion fällt die jeweilige Faktorspiegel alle 8-12 Stunden (Faktor VIII)16 bzw. 18-24 Stunden (Faktor IX) um die Hälfte ab.1 Das ist der Grund, warum die Leberzellen ständig neue Gerinnungsfaktoren bilden müssen und Menschen mit Hämophilie so häufige Infusionen zur Faktorsubstitution benötigen. Der Behandlungsplan für die Faktorsubstitution hängt sowohl von der Hämophilie-Form (A oder B) als auch vom Schweregrad der Hämophilie ab.5,6

  • Difference between Normal blood clotting in someone who does not have haemophilia, blood clotting in haemophilia and factor replacement therapy (prophylaxis)

    Die Leber produziert die Eiweiße der Blutgerinnung, darunter die Faktoren VIII, IX und Fibrinogen.1

    1. Die Gerinnungsfaktoren werden in den Blutkreislauf freigesetzt.
    2. Es kommt zu einer Verletzung eines Blutgefäßes.2 Die Blutplättchen und die Gerinnungsfaktoren im Blutstrom werden durch die Verletzung des Blutgefäßes aktiviert. Die Gerinnungsfaktoren, einschließlich der Faktoren VIII und IX, aktivieren Fibrinogen zu Fibrin.1,2
    3. Mit Hilfe der Gerinnungsfaktoren bilden die Blutplättchen, die roten Blutkörperchen und das Fibrinnetz ein Plättchenpfropf.1,2 Es bildet sich ein stabiles Blutgerinnsel, die Blutung wird gestoppt.1,2

    Unzureichende Blutgerinnung bei Hämophilie

    Die Leber produziert die Eiweiße der Blutgerinnung, einschließlich Fibrinogen, aber nicht genug von Faktor VIII (Hämophilie A) bzw. IX (Hämophilie B).3

    1. Die Gerinnungsfaktoren werden in den Blutkreislauf freigesetzt.
    2. Es kommt zu einer Verletzung eines Blutgefäßes.2 PDie Blutplättchen und die Gerinnungsfaktoren im Blutstrom werden durch die Verletzung des Blutgefäßes aktiviert. Durch den Mangel oder die unzureichende Aktivität von Faktor VIII bzw. Faktor IX kann Fibrinogen nicht ausreichend zu Fibrin aktiviert werden.1,2
    3. Zwar bildet sich ein Plättchenpfropf aus roten Blutkörperchen, den Thrombozyten. Aufgrund des Mangels an Fibrin ist er jedoch zu schwach, um die Blutung zu stoppen.4,5 Die Blutgerinnung ist unvollständig oder verzögert, und die Blutung hält länger an.4,5

    Faktorersatztherapy (Prophylaxe)

    Die Leber produziert die Eiweiße der Blutgerinnung, einschließlich Fibrinogen, aber nicht genug von Faktor VIII (Hämophilie A) bzw. IX (Hämophilie B).3

    1. Die Gerinnungsfaktoren werden in den Blutkreislauf freigesetzt. Im Rahmen der Faktorersatztherapie wird entweder der fehlende Faktor VIII (bei Hämophilie A) bzw. Faktor IX( (bei Hämophilie B) direkt in den Blutkreislauf verabreicht.4,5
    2. Es kommt zu einer Verletzung eines Blutgefäßes.2 Die Blutplättchen und die Gerinnungsfaktoren im Blutstrom werden durch die Verletzung des Blutgefäßes aktiviert. Die Gerinnungsfaktoren, einschließlich der zugeführten Faktoren VIII bzw. IX, aktivieren Fibrinogen zu Fibrin.6-11
    3. Mit Hilfe der Gerinnungsfaktoren bilden die Blutplättchen, die roten Blutkörperchen und das Fibrinnetz ein Plättchenpfropf.6-11 Es bildet sich ein stabiles Blutgerinnsel, die Blutung wird gestoppt.6-11

    *Diese Abbildung stellt die Faktorsubstitution nicht als kurative Therapie der Hämophilie dar. Der Erfolg dieses Behandlungsansatzes hängt von der Hämophilie-Form (A oder B), vom Schweregrad der Erkrankung und von den verwendeten Substitutionsprodukten (Produkte mit Standardhalbwertszeit, Produkte mit verlängerter Halbwertszeit, Bypass-Produkte oder Nicht-Faktor-Substitutionsprodukte) ab.

    References:

    1. Heinz S, Braspenning J. Measurement of blood coagulation factor synthesis in cultures of human hepatocytes. Methods Mol Biol. 2015;1250:309-16.
    2. Smith SA, Travers RJ, Morrissey JH. How it all starts: initiation of the clotting cascade. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2015;50(4):326-36.
    3. The Haemophilia Society. Haemophilia. https://haemophilia.org.uk/bleeding-disorders/haemophilia-a-and-b/ accessed November 19, 2021.
    4. National Organization for Rare Disorders (NORD). Rare Disease Database-Hemophilia B. https://rarediseases.org/rare-diseases/hemophilia-b/ Accessed October 27, 2021.
    5. National Organization for Rare Disorders (NORD). Rare Disease Database-Hemophilia A. https://rarediseases.org/rare-diseases/hemophilia-a/ Accessed October 27, 2021.
    6. European Medicines Agency. ReFacto AF. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/refacto-af. Accessed November 19, 2021.
    7. European Medicines Agency. Elocta. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/elocta. Accessed November 19, 2021.
    8. European Medicines Agency. Adynovi. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/adynovi. Accessed November 19, 2021.
    9. European Medicines Agency. Advate. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/advate. Accessed November 19, 2021.
    10. European Medicines Agency. BeneFIX. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/benefix. Accessed November 19, 2021.
    11. European Medicines Agency. AlprolIX. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alprolix. Accessed November 19, 2021.

Entwicklung der Hämophilie-Therapie über die Jahrzehnte

Vor der modernen Ära der Hämophilie-Therapie gab es keine zuverlässigen Behandlungsmöglichkeiten. Stattdessen erhielten Betroffene im Fall von Blutungen Vollblut-Infusionen, deren Gehalt an Ersatz-Gerinnungsfaktoren jedoch nicht ausreichte. Zum Glück wurden die Behandlungen in kleinen Schritten ständig weiterentwickelt, so dass die meisten Betroffenen heute ein wesentlich freieres und aktiveres Leben führen können.5

1964

Entdeckung einer Methode zur Isolierung von Gerinnungsfaktoren

Dr. Judith Pool entdeckte, dass der bei der Hämophilie A defekt Faktor VIII, ist, die letzte Plasma-Komponente ist, die nach dem Einfrieren auftaut. Diese Entdeckung war ein Durchbruch und ermöglichte es, Gerinnungsfaktoren von mehreren Spendern zu isolieren und zusammenzuführen, um auf diese Weise Gerinnungsfaktorpräparate mit höherer Konzentration zur Verfügung zu haben.19 Dadurch stieg die mittlere Lebenserwartung auf 24 Jahre an.12

1976

Entwicklung von stabilen Gerinnungsfaktor-Konzentraten

Dr. Nilsson veröffentlichte als erste ein Verfahren, mit der sich Gerinnungsfaktor-Konzentrate in Pulverform herstellen ließen. Nun konnten Menschen mit Hämophilie ihr Arzneimittel selbst aufbewahren und sich die Gerinnungsfaktoren zu Hause verabreichen. Die Zahl nötiger wöchentlicher Fahrten ins Krankenhaus nahm ab.5,9

1970er - 1980er

Eine düstere Phase der Hämophilie-Therapie — die Blutprodukte sind kontaminiert

Ab den frühen 1970er-Jahren infizierten sich viele Hämophilie Betroffene nach Transfusion eines Faktorkonzentrats mit Hepatitis-Viren.5,20 In den frühen 1980er-Jahren wurde in den Blutprodukten HIV nachgewiesen;5,13Durch die Einführung Virus-inaktivierender Verfahren, spezieller Reinigungsschritte und die Möglichkeit zur Testung der Spender und Spenderplasmen sind Faktorpräparate heute jedoch sehr sicher.13

1992 - 1999

Europa und die USA lassen die ersten gentechnisch hergestellten rekombinanten Faktor-Produkte zu

In Europa und der Vereinigten Staaten werden die ersten gentechnisch hergestellte Faktor-Substitutionstherapien für die Hämophilie A und B zugelassen. Eine Versorgung der Betroffenen unabhängig von Plasmaspenden wird möglich.5,10,11

2014 - 2016

Zulassung der ersten EHL-Produkte in Europa und den USA

Das erste Faktor-VIII-EHL-Produkt wurde 2015 in Europa zugelassen,22 und kurz danach folgte 2016 die Zulassung des entsprechenden ersten Faktor-IX-Produkts.23 Die FDA ließ 2014 das erste Produkt zu.12

2014 - 2017

Studiendaten zu ersten Gentherapie-Produkten

2014 wurden die Ergebnisse der ersten klinischen Studie zu einer Faktor-IX-Gentherapie und 2017 die Ergebnisse zu einer Faktor-VIII-Gentherapie veröffentlicht.3,14

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Leben mit Hämophilie heute

Der wissenschaftliche Fortschritt hat die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten revolutioniert. Es kann jedoch noch mehr getan werden, um den Betroffenen eine möglichst hohe Lebensqualität zu ermöglichen.

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Gentherapie

Entdecken Sie, welche Fortschritte die Wissenschaft in den letzten 50 Jahren erzielt hat. Diesen Fortschritten ist es zu verdanken, dass heute bereits zahlreiche Patienten mit genetischen und chronischen Erkrankungen von einer eine Gentherapie profitieren können.

References

  1. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, et al. WFH guideline for the management of hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;00:1-158.
  2. Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EGD, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med. 2014;371:1994-2004.
  3. Rangarajan S, Walsh L, Lester W, et al. AAV5-Factor VII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2017;377(26):2519-2530.
  4. Berntorp E, Fischer K, Hart DP, et al. Haemophilia. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:45.
  5. National Organization for Rare Disorders (NORD). Rare Disease Database-Hemophilia B. Accessed October 27, 2021.
  6. National Organization for Rare Disorders (NORD). Rare Disease Database-Hemophilia A. Accessed October 27, 2021.
  7. University of Rochester Medical Center. Factor VIII. Accessed November 30, 2021.
  8. Mancuso ME, Santagostino E. Outcome of clinical trials with new extended half-life FVIII/IX concentrates. J Clin Med. 2017;6,39.
  9. Morfini M. The history of clotting factor concentrates pharmacokinetics. J Clin Med. 2017;6,35.
  10. European Medicines Agency (EMA). BeneFIX. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/benefix. Accessed November 30, 2021.
  11. European Medicines Agency (EMA). ReFacto AF. https:www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/refacto-af. Accessed November 30, 2021.
  12. Hemophilia Federation of America (HFA). Bleeding Disorders Historical Timeline. https://www.hemophiliafed.org/updated-historical-timeline/. Accessed November 10, 2021.
  13. New measures needed to protect U.S. blood supply from future threats posed by infectious diseases. [press release]. Washington DC, USA: The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. https://www8.nationalacademies.org/onpinews/newsitem.aspx?RecordID=4989. Published July 13, 1995.
  14. Nathwani AC, Tuddenham EGD, Rangarajan S, et al. Adenovirus-Associated Virus Vector-Mediated Gene Transfer in Hemophilia B. N Engl J Med. 2011;365(25):2357-2365.
  15. Heinz S, Braspenning J. Measurement of blood coagulation factor synthesis in cultures of human hepatocytes. Methods Mol Biol. 2015;1250:309-16.
  16. Ay C, Feistritzer C, Rettl J, et al. Bleeding outcomes and factor utilization after switching to an extended half-life product for prophylaxis in haemophilia A in Australia. Sci Rep. 2021;11(1):12967.
  17. Chhabra A, Spurden D, Fogarty PF, et al. Real-world outcomes associated with standard half-life and extended half-life factor replacement products for treatment of haemophilia A and B. Blood Coagul Fibrinolysis. 2020;31(3):186-192.
  18. Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood. 2019;133(5):407-414.
  19. Pool JG, Hershgold EJ, Pappenhagen AR. High-potency Antihaemophilic Factor Concentrate Prepared from Cryoglobulin Precipitate. Nature. 1964;203:312.
  20. Kasper CK, Kipnis SA. Hepatitis and clotting-factor concentrates. 1972;221(5):510.
  21. White GC. Hemophilia: an amazing 35-year journey from the depths of HIV to the threshold of cure. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2010;121:61-75.
  22. European Medicines Agency (EMA). Elcota. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/elocta. Accessed October 30, 2021.
  23. European Medicines Agency (EMA). AlprolIX. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alprolix. Accessed October 30, 2021.